Vía Quinurenina
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Vía Quinurenina

Via de la Quinurenina





  Rojo: inhibe: Verde: estimula . Rosa: enzima


   El triptófano es uno de los 9 aminoácidos esenciales que el cuerpo humano es incapaz de sintetizar y, por lo tanto, debe obtenerse a través de fuentes externas. Una vez absorbido por el cuerpo, el triptófano viaja alrededor de la circulación de la periferia, ya sea ligado a la albúmina o en forma libre, existiendo los dos estados en equilibrio, y el primero representa hasta el 90%. Sin embargo, el triptófano solo puede ser transportado a través de la barrera hematoencefálica en su forma libre por el transportador de aminoácidos tipo L competitivo y no específico.  Una vez en el sistema nervioso central (SNC), el triptófano actúa como precursor de varias vías metabólicas.Esta versatilidad da como resultado diferentes productos finales, como proteínas, serotonina y quinurenina. Tanto en el sistema periférico como en el central, la vía de quinurenina representa una ruta principal para el metabolismo del triptófano.(Chen Y 1 , Guillemin GJ  2009).

  La dioxigenasa de Indolamina (IDO) es la enzima clave involucrada en la conversión de triptófano en el intestino. La enzima cataliza la oxidación de triptófano a quinurenina en una reacción que produce peróxido y da lugar a radicales hidroxilo y oxígeno altamente reactivos y potencialmente dañinos. La reacción de IDO puede por lo tanto contribuir a lo que generalmente se llama estrés oxidativo. Los radicales de oxígeno e hidroxilo formados como resultado de la reacción IDO acelerarán la oxidación de monóxido de nitrógeno (NO) a nitrito (NO2 ) y de compuestos de hierro ferroso a compuestos de hierro férrico. Los productos de oxígeno reactivo tienen un efecto antimicrobiano, pero también pueden dañar las mitocondrias y conducir a una mayor producción de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-6)  y se relacionan causalmente con la fatiga y la hipersensibilidad al dolor.

     El "excedente" de triptófano se catabóliza en el hígado, pero por una dioxigenasa diferente de IDO: triptófano-2,3-dioxigenasa. Solo el 1% de la ingesta de triptófano se metaboliza en serotonina, y las dos vías metabólicas (serotonina y quinurenina) compiten por el sustrato (triptófano).

 El aumento del consumo de triptófano a través de la vía quinurenina puede dar lugar a muy poca triptófano y serotonina en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal.

   1.  El receptor de la proteína del receptor aril hidrocarburo (AhR) se ha conservado en la filogenia de los vertebrados durante varios cientos de millones de años. Se solía creer que su principal importancia estaba en la desactivación de toxinas ambientales como los xenobióticos, estimulando la actividad de las enzimas del citocromo P (CYP). Sin embargo, el AhR activado también funciona como un factor de transcripción intracelular que gobierna una serie de funciones vitales y es necesario, entre otras cosas para la función inmune intestinal normal. De particular interés para nosotros es el hecho de que AhR regula la función de barrera de la membrana mucosa intestinal, aparentemente en un sistema por el cual la membrana mucosa 'saborea' el contenido del intestino y regula sus defensas en consecuencia. La activación de AhR de células linfoides produce citoquinas (IL-22), que regulan el sistema inmune y el desarrollo de tolerancia. Estas células linfoides innatas (ILC) forman parte del sistema inmune innato. En otras palabras, el "viejo" receptor (AhR) actúa sobre las células que ya están listas para funcionar desde el nacimiento, y estamos tratando claramente con un sistema inmune innato aquí. Varios estudios han revelado que los ligandos de AhR regulan el número de células T intraepiteliales  reguladoras ( Treg) , células T citotóxicas, células B productoras de anticuerpos y mastocitos.
  
    Las bacterias del ácido láctico (es decir, Lactobacilos reuteri en el intestino y L. acidophilus en la vagina) comer triptófano como fuente de energía y producir indol-3-aldehído (IAld), un ligando AhR que activa la ILC y libera IL-22, que estimula la producción de péptidos antimicrobianos, frena el crecimiento de Cándida albicans , pero aumenta el crecimiento de bacterias de ácido láctico.
  
   También se demostró recientemente que  la quinurenina  activa los mastocitos vía AhR . El  AhR  puede ser inhibido por otro metabolito de triptófano (no tóxico) (abreviado como ITE).

  2.  El gluten es solo parcialmente digerible por enzimas humanas, y permanece semi-digerido y no absorbido en el intestino delgado. Los péptidos de gluten no digeridos pueden ser directamente tóxicos , antimicrobianos e inmunomoduladores. Tan pronto como los péptidos del gluten no digeridos alcanzan el intestino grueso, se convierten en alimento para las bacterias intestinales , y cambia esa flora intestinal.
 
   3. Un nivel excesivamente alto de fructosa en el colon puede reducir la disponibilidad de triptófano como sustrato para la biosíntesis de la serotonina y como alimento de las bacterias. La deficiencia de serotonina y la depresión pueden estar asociados con la malabsorción de fructosa.

    Sin triptófano en su " dieta ", los microbios no producen moléculas que activen AhR (Iald). Esto da como resultado bacterias menos buenas (lactobacilos) y más bacterias malas.

   4.  La activación de interferón -γ  ( INFγ )  es una parte importante del sistema inmune innata  y puede ser inducida por microbios.       
              
  Brottveit et al (Brottveit M., y cols. 201) . describió recientemente un aumento de INF-γ en biopsias duodenales después de la ingesta de pan con gluten por pacientes sensibles al gluten sin enfermedad celíaca. 

   Hay otras muchas  otras afecciones inflamatorias en los que existe un INF-γ  alto, local o sistémico.
 
    5. La serotonina es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso entérico y central. En el intestino, regula la secreción, la motilidad y la sensibilidad. La mayoría de la serotonina en el cuerpo (95%) se encuentra en el tracto gastrointestinal.  Actuando sobre las neuronas mucosas y submucosas de forma paracrina, la serotonina es muy importante para la regulación de la motilidad del tracto gastrointestinal.  El producto final del catabolismo de la serotonina, el ácido 5-hidroxi indol acético, se excreta en la orina.  La serotonina se inactiva mediante la receptación de enterocitos, neuronas y plaquetas. la depleción local de triptófano en las células de la mucosa infectadas y sus alrededores puede perjudicar el crecimiento microbiano  y  facilitar  la malabsorción intestinal sobre todo de deficiencias de hierro, vitamina B12, ácido fólico y vitamina D.
  
    6. La activación de la vía quinurenina también tiene un efecto inmunomodulador, y es importante para el desarrollo de múltiples alergias y enfermedades autoinmunes. Se considera que tanto la deficiencia local de triptófano como los metabolitos sistémicos de la vía quinurenina desempeñan un papel importante en esta interacción.Cesario A., y cols. 2011 ).

   7.    Activadores de la IDO: LPS, BCG, IFNs, TNF- alpha, IL-1beta, IL-6 ((Majewski M ., y cols. 2017).

    8. Los inhibidores COX-2 disminuyen el IDO. Cesario A., y cols. 2011 ).
                   

                    SOLUCION.

    1. Si el Síndrome de intestino irritable y los problemas de salud asociados como la fibromialgia y la fatiga  son ​​una consecuencia  de la estimulación  por IDO de una flora intestinal anormal, uno podría imaginar que los problemas podrían tratarse con antibióticos. Pero el trato con antibiótico  los pacientes se vuelven más enfermos que nunca. Sospechamos que los microbios culpables son anaerobios facultativos, y que son productores de moco y posiblemente "se ocultan" en una biopelícula de moco. El lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram-negativas puede estimular IDO.

     2. El tratamiento dietético (dieta baja en FODMAP) para 'matar de hambre' a la bacteria ha demostrado ser útil  pero apenas curativo.

    3.  La adición exógena de triptófano puede aumentar los niveles de serotonina y ligandos AhR benignos. Sin embargo, esto da lugar al temor de que uno esté "añadiendo combustible a las llamas", porque la oxidación con triptófano dará lugar a compuestos de oxígeno más reactivos.

   4.  Aquí es donde interviene la combinación con antioxidantes. Si podemos controlar el estrés oxidativo con antioxidantes, los efectos favorables del aumento de los niveles de serotonina y ligandos AhR pueden hacer que el efecto general de la administración de triptófano sea positivo.

    5. Los efectos nocivos de la reacción de IDO pueden ser contrarrestados por el ácido ascórbico (vitamina C) y por los antioxidantes que se producen naturalmente en las plantas. La mayoría de los antioxidantes en las plantas son miembros de los principales grupos de polifenoles, carotenoides y flavonoides. Los más conocidos son la curcumina en la cúrcuma, las catequinas en el té verde, el resveratrol en el vino tinto y las epigalocatecinas en el cacao. Además de los antioxidantes de fenol, las plantas comestibles de la familia Brassica , como la col y el brócoli, contienen glucosinolatos que se descomponen en el estómago a tiocianatos. Estos compuestos ayudan a controlar el equilibrio redox en el intestino, por ejemplo, activando el factor de transcripción redox-regulador Nrf2. Los glucosinolatos también dan lugar a productos de indol que son idénticos a algunos de los formados por la descomposición enzimática de triptófano en el intestino, por ejemplo, indol-3-carbinol y 3,3-di-indolilmetano. Las verduras crucíferas contienen índoles, que activan AhR. Esto contribuye a un ambiente microbiano favorable en el estómago.Berstad A., y cols. 2014 ).

    6. Una variedad de extractos de hierbas como ginseng , regaliz , gingko Biloba da como resultado la activación de AhR.

 
     La inflamación intestinal puede estar relacionado con el metabolismo alterado del triptófano con un mayor estrés oxidativo y deficiencias de los ligandos AhR derivados de triptófano y triptófano. La causa puede ser la disbiosis  debido al alto consumo de carbohidratos. Si los microbios obtienen su alimento preferido (azúcar), no producen ligandos AhR que fortalezcan las defensas y la barrera de  las mucosas. Sin estos ligandos AhR, la relación entre las bacterias del ácido láctico y se reduce y el  equilibrio inmune se sesga a favor del desarrollo de  inflamación intestinal, alergias y enfermedades autoinmunes. Una serie de trastornos, incluyendo síndrome de intestino irritable, fibromialgia y fatiga, pueden ser consecuencias indirectas de la dieta, mediadas por el aminoácido esencial triptófano y sus metabolitos microbianos. Entonces, quizás es más correcto decir '¿Qué come tu microbiota?' (Berstad A., y cols. 2014).
 
      Pero además, se  sugiere que la vía a de la quinurenina  es altamente sensible a los cambios en la concentración de vitaminas del grupo B (B2, B6) y oligoelementos   (Fe3 +, Mn2 +, Zn2 +, Cu2 +, Co2 +) y macroelementos (Mg2 +). Tanto las vitaminas como los minerales pueden funcionar como coenzimas y cofactores en la síntesis de Novo de otra vitamina B;  la  niacina. Otra vía del metabolismo del L-triptófano, la vía de la serotonina, también depende de una dieta adecuada y el estado de la vitamina B6 , lo que sugiere que cualquier alteración del metabolismo del L-triptófano también podría influir en la producción y actividad de la serotonina y la melatonina. Los minerales y las vitaminas del grupo B en concentraciones fisiológicas pueden regular directamente y / o regular negativamente la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo del L-triptófano. Se descubrió que la vitamina B6 es la vitamina más importante que participa en el metabolismo del L-triptófano, ya que está involucrada en el funcionamiento adecuado de la enzima de la ruta de la serotonina, triptófano hidroxilasa, y las enzimas de la vía de quinurenina KYNU y KA.
 
  La baja regulación farmacológica de la ruta L-triptófano-LKYN-NAD + junto con una dieta rica en triptófano y el mantenimiento de vitaminas B y minerales adecuados es importante para los pacientes susceptibles a la depresión, diabetes, trastorno de estrés postraumático, dolor crónico, cáncer, y drogadicción. Es probable que esta regulación también pueda influir en la progresión de la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia . Otras afecciones asociadas con la inflamación y el exceso inducido por estrés de la producción de L-KYN que coinciden con la deficiencia de vitamina B6 son obesidad, enfermedades cardiovasculares, envejecimiento, fase pre y pos menstrual en ciertas mujeres, embarazo e infección por el virus de la hepatitis C. (Majewski M ., y cols. 2017).


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